FDAが「画期的な」黒色腫治療薬を拒否した理由

従来の治療法が効かない皮膚がん患者にとって、RP1と呼ばれる新薬は、少なくとも臨床試験に参加できる患者にとっては命の恩人となっている。この薬はこうした治験で非常に有望であることが示されたため、2024年末までにその開発は急ピッチで進められ、食品医薬品局による迅速な承認をあらゆる兆候が示している。しかし、先月の時点でFDAはRP1を承認しないという選択を2度行っており、研究者や医薬品開発者らを困惑させている。

米国では毎年約 110,000 人が新たに黒色腫と診断されており、2.2% の人が人生のある時点で黒色腫と診断されます。黒色腫皮膚がんは初期段階では治療可能性が高く、生存率は 99% 以上です。しかし、病気が体の他の領域に広がると、治療はさらに困難になり、5年生存率は約16パーセントに低下します。第一選択治療に反応しなかった黒色腫患者にRP1などの新しい選択肢を追加するだけでも、患者の予後に大きな違いをもたらす可能性がある。

ピッツバーグ大学医療センター（UPMC）のヒルマンがんセンター臨床・トランスレーショナル研究センター所長ヤナ・ナジャール氏は、一部の患者には「実際には第二選択の治療法はない」と話す。 「これは取り残された集団です。私はここにRP1が入ってくることを期待していました。」

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腫瘍溶解性免疫療法薬と呼ばれるRP1は、操作されたウイルス（この場合はヘルペスウイルスの改変版）から作られ、黒色腫腫瘍に直接注射されます。ウイルスが体内に入ると、がん細胞を破裂させ、その際に体の免疫システムを活性化して、健康な組織を傷つけることなく、同様のがん細胞をすべて殺します。

この薬の初期の治験は非常に効果があったため、FDA は RP1 に「画期的治療法」の指定を与えました。FDA は、この指定を使用して、重篤な疾患に対する効果的な治療法をできるだけ早く患者に届けることができます。そのような迅速なステータスにもかかわらず、RP1は、この薬を製造する会社であるReplimune Groupが予想していたよりも多くの代理店からのハードルに遭遇しました。

「代理店がこのように行動するのを見たことがありません」とReplimuneの最高経営責任者（CEO）、スシル・パテル氏は言う。 「実際、それは私たちを非常に困難な立場に追い込んでいます。」

保健福祉省は、FDAによるRP1の拒否と医薬品承認プロセスの明らかな変更に関するコメント要請に対し、記事公開時点で返答をしていない。

昨年、この薬の第1/2相臨床試験であるIGNYTEでは、RP1とニボルマブと呼ばれる広く使用されている免疫療法薬の併用により、治療抵抗性の進行性黒色腫患者のほぼ33パーセントで症状の改善が見られたことが示された。これは、ニボルマブ単独に反応した同様の患者の 6 ～ 7 パーセントよりもはるかに高い成功率です。 FDAの最初の審査委員会はこの薬の承認を勧告したが、2025年7月21日の期限の数日前に、レプリミューンはFDAから「完全回答書」（CRL）、つまり拒否通知を受け取った。

この書簡では、この試験に関する2つの主な問題点について概説した。1つは、参加者の異なる以前の治療法、疾患の程度、その他の要因によって定義される研究対象集団があまりにも不均一であったこと、そして査読者は、肯定的な結果がニボルマブではなくRP1に関連しているかどうか確信が持てなかったことである。 2 番目の問題は、RP1 の代わりにプラセボを投与する対照群を持たなかった試験の設計に起因していました。この決定は、参加者全員がこれまでニボルマブのような薬に自分で反応したことがなく、これまで効果がなかった薬を患者に服用し続けるのは非倫理的であるため行われた。多くの研究者、医師、患者擁護者はすぐにRP1を擁護し、FDAがそれを拒否したのは間違いだったと主張した。

FDAへの公開書簡の中で、IGNYTE試験を主導する医師と他の22人の腫瘍学研究者は、試験への参加を許可する条件として、参加者がニボルマブのような薬を試しても改善が見られなかったこと、そして「この現実世界の患者集団は必然的に不均一になるだろう」と指摘した。

「当然のことながら、これについては強い感情がたくさんあります」と、腫瘍内科医であり、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターの黒色腫サービス主任であるマイケル・ポストウ氏は言う。 「ここは患者が最も新しい進歩を必要としている場所です。…患者にとって別の選択肢があるのは常に良いことです。」

FDAはReplimuneに対し、今年申請書を再提出し、進行中のIGNYTE第3相試験からの追加データと分析を提供する機会を与えた。パテル氏によると、レプリミューンは2025年10月に再申請され、当局者らはすぐにこの薬を発売できると確信していたという。そしてまたしても会社から不採用になりました。

4月10日に発行された2番目のCRLでは、2025年の書簡と同じテスト設計に関する多くの懸念事項、つまり再提出プロセス前および再提出プロセス中のレビューチームとのコミュニケーションが軽減されると同社が信じていた懸念事項が概説されている。しかし、4月10日の書簡を注意深く読んだところ、レプリミューンは、数年間申請を監督してきたFDAの審査チームが、「客観性を維持し、潜在的なバイアスを考慮するため」再提出が評価される前に交代したと述べていることに注目した。これは再提出には典型的ではないことである。

「これは全くの予想外だ」とパテル氏は述べ、レプリミューンがFDAの新たな懸念事項リストを分析し、同社の従業員と議論する機会を得る前に、2番目のCRLがオンラインで公開されたことを指摘した。 「それは非常に憂慮すべき状況でした…ただ、FDAの規制と要件の目標が変化しているだけです。」

この2度目の拒否は医師や患者からさらなる反発を受け、保健福祉長官ロバート・F・ケネディ・ジュニアさえも物議を醸したこの決定から距離を置いた。研究コミュニティにとって、この試験は他に試すべき承認された治療法がほとんどない患者の治療に明らかに成功していることを考えると、この拒絶反応は特に不可解である。

「私や他の多くの患者が、どの患者が治療の恩恵を受けているかを見てきました」と、施設の主任研究者として IGNYTE 試験に登録された UPMC 患者を監督するナジャール氏は言う。 「それは忍容性が高いので、なぜ承認しないのかと私は考えました。私たちは皆がそれを望んでいるから患者に投与しています。」

腫瘍学者らの支援にもかかわらず、この拒絶反応により、レプリミューンは「非常に難しい立場」に置かれている、とパテル氏は言う。 CRLs後に株価が急落した同社は4月、新薬のマーケティングと製造に従事する従業員を解雇した。 Replimune マネージャーは、RP1 への実行可能なパスがあるかどうかを判断する必要があります。一方、この分野の他の関係者は、RP1の拒否は、新しい黒色腫治療薬の承認を難しくするFDAの広範な変更を示している可能性があると懸念を強めている。

「明確さが欠けていると思いますが、 [the] FDA との矛盾は、実際のところ、『我々に進むべき道はあるのか?』と尋ねている医薬品開発者たちに大きな不安を引き起こしているのです」とパテル氏は言う。

トランプ政権下で、FDAは何度か人事やリーダーシップの変更を行ったが、その多くは医薬品承認の状況の変化を説明しているようだ。 2月、FDA長官のマーティ・マカリー氏と同庁生物製剤評価研究センター（CBER）所長のビネイ・プラサド氏は、同庁が数十年にわたり採用してきた承認プロセスの変更を発表した。つまり、2つの第3相試験を必要とする代わりに、通常は無作為化され対照されるタイプの「極めて重要な」試験を1つで十分になるというものだ。発表によると、この変更の目的は、医薬品開発を合理化し、加速することでした。

進行がんに対する治験を新しい規格に準拠させるのは困難だろう。たとえば、RP1 のような薬剤は、他のがん治療が効果がなかった患者を対象としています。これは、対照群の参加者は以前に効果がなかった薬を使い続けなければならないため、ランダム化比較試験は実行不可能であることを意味します。今のところ、腫瘍学分野の多くの研究者や医師は依然としてFDAからの説明を待っています。

「規制環境の課題は理解しています」とポストウ氏は言う。 「私たちはガイダンスが必要なので、次に何をすべきかを全員に確実に知らせたいと思っています。