ついにさまざまな自己免疫疾患の治療法が見つかるかもしれない

私たちの免疫システムは、脅威とみなした細胞を必ず標的にします。そのため、自己免疫状態の場合のように、不正な免疫細胞が誤って私たちを攻撃するのは非常に悪いニュースです。既存の治療法はこれらの発作を抑制しますが、阻止することはできません。しかし、不正細胞を排除することでこれらの障害の原因に対処する新しいアプローチが大きな成功を収めています。

キングス・カレッジ・ロンドンのルーベン・ベンジャミン氏は、「大手製薬会社は今、すべてこの時流に乗っている」と語る。世界中で数十件の臨床試験が進行中で、現在使用されている治療法よりもはるかに優れていることが証明されているため、早ければ来年にも最初の治療法が承認される可能性があると同氏は言う。

これらの新しい治療法の鍵となるのは、CAR T 細胞として知られる遺伝子組み換え細胞です。これらは、免疫系が通常、侵入した細菌やウイルスに感染した細胞を殺すために使用する T 細胞から作られます。 T細胞は人から採取され、特定の種類の細胞を攻撃するようにプログラムされ、その後その人に戻されます。

CAR T 細胞はもともと癌を治療するために開発されました。それらは驚異的な効果を発揮し、他のすべての治療法が失敗したときに人々を癒します。しかし、それらには多くの問題があります。特に、白血病などの血液がんにのみ効果があり、固形腫瘍には効果がありません。また、言語や運動に影響を与える脳の腫れなど、非常に重篤な副作用を引き起こす可能性があります。

がんは、増殖を停止すべきときに増殖および分裂を続ける突然変異細胞によって引き起こされます。自己免疫状態は、誤って誘導された細胞によって引き起こされるという点で類似しており、この場合は特定の器官または細胞型を誤って攻撃するものです。

たとえば、1 型糖尿病は、インスリンを生成する膵臓の細胞に対する免疫攻撃によって引き起こされます。多発性硬化症は、神経を取り囲むミエリン鞘への攻撃によって引き起こされます。 「自己免疫疾患のリストは膨大です」とベンジャミン氏は言う。

感染症に反応して体が新しい免疫細胞を生成した後、誤って体を攻撃するものを排除するための選択プロセスが行われます。しかし、場合によってはこのプロセスが失敗し、これらの不正細胞が生涯存続する可能性があります。

なぜこのようなことが起こるのでしょうか?今月初めの研究では、これらの不正細胞はこのスクリーニングプロセスに関与する重要な遺伝子に変異があるという、1950年代に最初に提案された考えが確認された。その結果、彼らは自殺すべきときに自殺しないということになり、これは自己免疫疾患が私たちが思っている以上にガンに似ていることを意味します。

類似性にもかかわらず、がんに作用するCAR T細胞治療が自己免疫疾患にも効果があるかどうかは明らかではありませんでした。大きな問題は、わがままな免疫細胞が群衆の中から目立たないことです。したがって、自己指向性の抗体産生細胞を排除したい場合は、抗体産生細胞だけでなく、抗体産生細胞のほとんどを殺さなければなりません。

がんの治療を受けた人の場合、CAR T 細胞は何年も存続することがあり、この場合には役立ちます。しかし、自己免疫疾患の治療にそれらを使用すると、人々の免疫防御に大きな穴が残るように思われました。

「奇跡的な」結果

リスクはあったとしても、約5年前、ドイツのエアランゲン大学病院のファビアン・ミュラー教授のチームは、CAR T細胞を使って狼瘡患者の治療を進めることを決定した。

「最初の患者は重篤だったので、治療がなければ死んでいたでしょう」とミュラー氏は言う。研究チームが驚いたことに、CAR T細胞はその役割を果たし、数か月後には消滅し、免疫システムが完全に回復したのです。

「正直に言って、私たちはただ幸運でした」とミュラー氏は言う。同氏は、がんの治療を受けている人の免疫システムが弱っているため、CAR T細胞が体内に残っているのではないかと考えている。血液がんは制御不能に増殖する免疫細胞によって引き起こされるため、治療は免疫細胞を標的とする。対照的に、自己免疫疾患のある人では、免疫系は無傷であり、CAR T 細胞を異物として認識し、CAR T 細胞を殺します。

さらに、致命的な可能性のある副作用もありますが、自己免疫疾患の治療を受けている人にはこれらの副作用は起こりません。 「これは本当に奇跡です」とミュラー氏は言う。まず、リスクと利益の分析が変わります。つまり、このアプローチは必ずしも最も深刻なケースに限定されなくなります。

彼は、この驚くべき発見には 3 つの説明があると考えています。まず、CAR T細胞は進行がん患者の多数の細胞を殺しているが、自己免疫疾患患者では標的となる細胞がはるかに少ない。第二に、自己免疫疾患を持つ人々のCAR T細胞の質はより高い。これはおそらく、彼らが癌免疫細胞を標的とする治療を受けていないためである。最後に、がん患者の免疫システムが過剰な警告信号を発し、CAR T 細胞が過剰反応する可能性があります。

現在、世界中で数百人がCAR T細胞を使った自己免疫疾患の治療を受けているとみられ、試験結果はまだ出ていないものの、症例報告では狼瘡、重症筋無力症、潰瘍性大腸炎などの症状の治療に非常に有効であることが示唆されている。医師らはこれを治療法と呼ぶことに慎重だが、CAR T細胞がすべての悪い細胞を死滅させる場合、これらの治療法はまさにその治療法となる可能性がある。

「がんの世界では、治療法について話し始めるまでに5年待つ傾向があります。自己免疫の世界では、まったくわかりません」とベンジャミンは言う。不正細胞は時々再発しますが、人々は再び治療を受けることができます。

ある程度の注意が必要です。自己指向性免疫細胞によって引き起こされるダメージは、たとえ攻撃が止まったとしても、必ずしも回復できるわけではありません。また、すべての不正免疫細胞を簡単に標的にできるわけではないため、このアプローチがどの程度の自己免疫疾患に効果があるかはまだわかりません。そうは言っても、治療法が開発されている疾患のリストには、実際には自己免疫疾患ではない喘息も含まれています。

CAR T細胞治療のコストが高いことも、広範な導入を制限するもう1つの要因となるだろう。各個体から細胞を採取し、改変し、交換する必要があると、非常に費用がかかります。

しかし、楽観視できる理由もあります。いわゆる CAR T 細胞治療があり、1 人のドナーからの T 細胞を使用して数十の異なる患者を治療します。 CAR T細胞は、人の体内ではそれほど長く生存できないため、がん患者ではうまく機能しなかった、とベンジャミン氏は言う。しかし、自己免疫疾患の場合、これは利点となる可能性があります。

次に「生体内CAR T細胞」です。ここでは、研究室ではなく人の体内で T 細胞を CAR T 細胞に変換します。これにより、誰もが同じ治療を受けることができ、コストが大幅に削減されます。 「これに関しては非常に興奮しています」とベンジャミンは言う。

この先に予期せぬ挫折がある可能性は十分にありますが、これまでのところ、自己免疫疾患の治療にCAR T細胞を使用することは、5年前に誰もが夢見ていたよりもうまく機能しています。これは、感染症の影響を受ける私たちのおよそ 10 人に 1 人にとって素晴らしいニュースです。