人間を含むすべての生き物は食事中に亜鉛を必要とします。この必須金属の摂取が少なすぎると、成長が妨げられ、免疫機能不全、神経障害、がんを引き起こす可能性があります。残念なことに、世界人口の 17% 以上が亜鉛欠乏症の危険にさらされています。世界保健機関は、この種の微量栄養素に関連した栄養失調が病気と死亡の主な原因であると考えています。
食事をすると、亜鉛が体の細胞に吸収されます。各細胞内では、亜鉛がタンパク質に結合して、その構造と機能をサポートします。研究者らは、タンパク質が適切に機能するには最大 10% の亜鉛が必要であると推定しています。この意味で、亜鉛を含まない亜鉛タンパク質は、エンジンのない車や車を固定するネジのない車に似ています。車は機能しないか、完全にバラバラになってしまう可能性があります。
亜鉛は人間の健康にとって重要であるにもかかわらず、そもそも細胞機能に不可欠なタンパク質に亜鉛がどのように組み込まれるのかなど、亜鉛が細胞プロセスをどのようにサポートするかについてのいくつかの側面は完全には理解されていません。
人体のような生物系で金属がどのように機能するかを研究する研究者として、私たちは亜鉛が細胞内でどのように分布するかを理解したいと考えていました。特に亜鉛が十分にない場合、細胞内のどのタンパク質が最初に亜鉛を摂取するのでしょうか?亜鉛はどのようにしてこれらの重要なタンパク質に到達するのでしょうか?
ヴァンダービルト大学医療センターのスカー研究室とインディアナ大学のギドロック研究室の同僚とともに、私たちは 2022 年に、重要なタンパク質に亜鉛を供給する既知の最初の分子を特定しました。
必要な場所に亜鉛を届ける
私たちは、亜鉛レベルが低いときに細胞が生成する分子を調査することから始めました。あるタンパク質ファミリーは、亜鉛や鉄などの金属を他のタンパク質に選択的に挿入するタンパク質であるメタロカパロンの可能性があるように見えたため、特に興味深いと思われました。このタンパク質ファミリーを ZNG1 と呼びます。
結局のところ、すべての脊椎動物は細胞に ZNG1 の生成を指示する遺伝子を持っています。 ZNG1 はいくつかの亜鉛結合タンパク質と相互作用しますが、特に METAP1 と呼ばれるタンパク質が私たちの注目を集めました。 METAP1 は、細胞内の他の多くの必須タンパク質を活性化することが知られています。 METAPタンパク質が機能しない細胞は生存できません。
METAP1 はゼブラフィッシュ、マウス、ヒトを含むすべての種の ZNG1 タンパク質と相互作用するため、私たちは METAP1 に興味をそそられました。この発見は、これら 2 つのタンパク質間のつながりが 4 億年以上の進化にわたって維持されてきたことを示唆しており、これは、これらのタンパク質を生産するすべての生物において、METAP1 機能における ZNG1 の補助的な役割が重要であることを意味します。
ZNG1 が動物の健康に果たす役割を研究するために、我々はマウスとゼブラフィッシュの ZNG1 をコードする遺伝子を変異させました。 ZNG1 を欠く動物に亜鉛を与えないと、成長しなくなるか、発育異常が見られました。動物たちはまだ微量の亜鉛を利用できるが、その亜鉛を適切に利用することができなかった。これにより、ZNG1 がおそらく亜鉛への結合または亜鉛の利用を助けることにより、METAP1 の適切な機能を助けていることが確認されました。
また、分子イメージングなどの手法を用いて、ZNG1タンパク質が機能しない亜鉛欠乏マウス細胞のエネルギー産生ミトコンドリアが適切に機能していないことも観察した。これは、細胞が微量のこの必須金属をミトコンドリアに割り当て、最終的に細胞のエネルギー生産を維持するのを助ける上で、亜鉛欠乏期間中のZNG1の重要性を強調しています。
ZNG1が亜鉛欠乏症の鍵となる可能性がある
私たちは、この研究は、亜鉛レベルが低いときに亜鉛メタロシャペロンがどのようにして細胞の健康を維持し、機能するかをよりよく理解するための第一歩にすぎないと信じています。
我々は、ZNG1 が細胞内の追加の亜鉛依存性タンパク質の機能をサポートしていると仮説を立てています。このように、ZNG1 は亜鉛を必須タンパク質のネットワークに分配する門番となり、最終的には食事中の亜鉛が制限されている場合でも生物が生き残ることができるようになります。
この研究は、栄養失調または亜鉛欠乏時に細胞がどのように亜鉛を利用するかを理解する道を切り開きます。亜鉛が不足している場合にZNG1が亜鉛を優先的に供与するタンパク質についてさらに研究を進めれば、亜鉛が限られている場合にどの細胞プロセスが生命維持に最も重要であるかを特定するのに役立つ可能性がある。これは、亜鉛欠乏による健康への悪影響と戦うのに役立つ可能性があります。
この記事は、複雑な世界を理解するのに役立つ信頼できる事実と分析を提供する独立した非営利報道機関であるザ・カンバセーションによって再公開されています。作者: アンディ・ワイス ヴァンダービルト大学 そしてケイトリン・マードック、 ヴァンダービルト大学
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アンディ・ワイスは、米国心臓協会博士研究員フェローシップと国立衛生研究所の T32 および F32 助成金から資金提供を受けています。
ケイトリン・マードックは国立衛生研究所から T32 および F32 助成金から資金提供を受けています
